减轻抑郁症状

摘要

    重性抑郁症（MDD）通常伴随着皮质层活动和兴奋性的改变，尤其是在前额区表现更为突出。这些均为在一个分散式皮质-皮质下双侧半球网络中功能障碍的反射。因此，假设运用脑刺激技术改变这种病理状态从而可以提供一个治疗靶点是合理的。除了重复经颅磁刺激外，伴随着弱电流刺激（tDCS）的强直流刺激可调节使大脑皮质的兴奋性在刺激结束后维持数个小时。因此，它是一种很有前途的非侵入性的治疗选择。20世纪60年代初的早期研究提出了一些可以运用直流电刺激从而减少抑郁症状的疗效，但多样性的结果和精神药物的发展导致这项技术的早期放弃。在过去的几年中经颅直流电刺激（TDCS）的治疗方案有所优化。在一些试点研究中，新开发的刺激方案在重性抑郁症患者中的应用已展现出希望。需要进一步研究以确定最佳刺激的参数以及可能对tDCS产生条件响应的临床和病人的性格特点。

1.导言

    重性抑郁症是一种巨大的社会经济负担的，约有15%左右的终生患病率和7%左右的年患病率的常见精神疾病(Kessler et al., 2003)。虽然抗抑郁药物治疗在过去几十年中有所改善，但约有20%的患者的症状在药物干预开始的两年后得不到缓解(Rush et al.,2006)。因此，替代或辅助疗法是必要的，在这种情况下，脑刺激的方法可能会扮演主要角色。电休克疗法（ECT）是耐药性患者的治疗选择（pagnin et al.，2004），但像磁检治疗、迷走神经和深部脑刺激等替代方法也显示了一些可喜的成果（概述Kennedy and Giacobbe, 2007)。

    除了这些相当非焦点性或侵入性的刺激方案，非侵入性的脑刺激，特别是经颅磁刺激（rTMS），对抑郁症的治疗在近年来取得了相当大的收益，尽管有一定的局限性但仍有令人鼓舞的结果。神经动力学（Neuronetics）最近实现被食品和药物管理局批准成为其针对耐药性抑郁症的Neurostar®TMS疗法的一个子方案。致力于抑郁症治疗的经颅磁刺激（rTMS）医疗方案的理论基础是调节前额叶皮质的兴奋性。但其作用机制确实没有被证明。在抑郁症病理的作用下前额叶皮质的活性被改变已经被证明，同时一些研究表明， DLPFC左右侧活动之间的失衡是导致抑郁症的一个重要因素(Grimm et al., 2008). 这种激活失衡并不局限于背外侧前额叶皮层，但也可能影响前额区（Altshuler et al.，2008）。在一些脑损伤研究中提出了脑半球的功能失衡与抑郁存在着因果关系，但这远未定论。肿瘤、缺血和左半球的致痫灶常伴有抑郁情绪，而肿瘤和右半球的致痫灶则产生欣快(Belyi,1987; Perini, 1986; Robinson and Lipsey, 1985)。人们已经就左侧DLPFC兴奋性的增强或右侧DLPFC兴奋性的降低对抑郁症的治疗效果进行了研究，这两种方法都表现出了希望。事实上，PET (正电子发射计算机断层显像)研究表明，上述两种经颅磁刺激（rTMS）医疗方案对前额叶的活动有预期的影响同时对抑郁症状具有相关效应(Speer et al., 2000)。然而，应该指出的是，没有明确的证据表明经颅磁刺激（rTMS）在抑郁症的作用机制是通过调制前额叶的兴奋性来完成的。这样的神经调节影响可能是经颅磁刺激（rTMS）神经生物学对抑郁症的治疗带来好处的附带现象或是影响的一个方面。尽管如此，其他神经调节方法也与大脑皮质兴奋性的变化有关联。例如VNS（迷走神经刺激手术）会增强大脑皮层的抑制和影响海马可塑性（dilazzaro et al.，2004；Zuo et al.，2007）。有趣的是，电休克疗法（ECT）也已经被证明是可以增强皮层抑制（bajbouj et al.，2006）。在这种情况下需要考虑到电休克疗法（ECT）和经颅磁刺激（rTMS）是主要的神经刺激技术，经颅磁刺激（rTMS）往往会有短暂的影响，迷走神经刺激（VNS）需要手术，而且收益往往是离散的，电休克疗法（ECT）会诱导认知副作用，并涉及麻醉和抽搐发作诱导(Wagner et al., 2007)。因此，使用非侵入性的和安全的脑刺激方案会产生持久的影响并且发挥纯粹的神经调节的影响是令人满意的(Wagner et al., 2007)。其中之一的技术便是是经颅直流电刺激（tDCS）。下面本文将专门讨论经颅直流电刺激（tDCS）运作的效应和机制，以及到目前为止的在抑郁症上面的经颅直流电刺激(tDCS)的临床研究，并提出了未来的研究领域。

2.直接电流刺激作为一种工具来调节大脑皮质的兴奋性

    经颅直流电刺激包括对一个相对较弱的恒定电流流过头皮电极的大脑皮层（图1）的感应。依赖于刺激的极性导致皮质兴奋性和自发的神经调制活动的结果。

    该技术成立于20世纪50年代和60年代，主要是运用在动物的身上。在这些早期的研究结果表明，如果阳极放置在皮质上方或皮质内部，阈下电刺激会增强自发的神经活动，而暴露于阴极极性下的活性则会降低(Bindman et al., 1964; Creutzfeldt et al.,1962; Purpura and McMurtry, 1965)。这是由阳极刺激阈下膜引起的去极化和阴极刺激阈下膜引起的超极化 (Purpura and McMurtry, 1965; Scholfield, 1990)。然而，它也表明，这些影响并不是绝对均匀的：虽然有一个平均值，但如描述所说，皮质激活的显性净转移依赖于刺激极性，而一些神经元则在相反的方向被调制。例如，在猫的运动皮层中，位于深层皮质层的神经元经常被阳极去激活而被阴极刺激活化(Creutzfeldt et al., 1962)。有人认为，与占主导地位类型的神经元相比，这些神经元的空间取向的方式是通过神经元反向电流流动方向。此外，通过直流电刺激调制神经元的类型似乎取决于刺激的强度：而弱刺激调节的主要是非锥体细胞，要想改变锥体神经元的自发活动，高强度是必要的(Purpura and McMurtry, 1965)。除了自发变化的放电速率，阈下直流电刺激被显示能够调节猫的丘脑皮质层的刺激反应：阳极刺激能够增强正效同时降低各自的电皮质电位的负成分，而阴极刺激则导致相反的变化(Landau et al., 1964; Purpura and McMurtry, 1965)。反之，关于老鼠的感官诱发电位，阳极刺激降低正波，同时增加负波；同样，阴极刺激则会导致反效果(Bindman et al., 1964)。因为在这两种情况下的刺激强度相似，参考电极的位置被证明并不是关键的因素(Bindman et al., 1964; Purpura and McMurtry, 1965)，这些差异可能是由于不同物种的空间组织皮层而导致的。总之，这些动物的研究表明在大脑皮层进行直流电刺激时，神经元自发活动和传入信号处理是由静息膜电位的极性调制去极化或超极化方向的变化引起的。变化的方向取决于在空间中的电流流动和神经元方向的相互作用，相关的神经元类型以及刺激强度。

    除了直流刺激的急性（医学用语）影响，早期动物实验已经证明了直流电刺激对神经元的兴奋性和活性可以引起持久后效应的能力。 Bindman et al. (1964)表明阳极刺激老鼠的感觉运动皮层会诱导负波振幅的感觉诱发电位和自发放电率的持久增加，而阴极刺激则会产生反效果。这些变化至少在刺激结束后的几个小时内稳定的。对猫的后效影响明显缩短其持续时间（约20秒）(Purpura and McMurtry, 1965)。然而，在这项研究中刺激的持续时间也短得多（分钟vs.秒）。进一步的动物实验揭示了这些影响的一些生理基础。由于冷却或圆锥形角膜线的运用使间歇式完全性皮质层失活并没有消除它们（Gartside，1968a），它们似乎并不仅仅是电现象。反而蛋白质合成机制已经被提出也起到了一定的作用（Gartside，1968b）。通过组织学研究表明，阳极刺激对细胞内cAMP水平的改变依赖于去甲肾上腺素，细胞内钙水平的增加，以及早期基因表达(Hattori et al.,1990; Islam et al., 1995, 1997)。

    在这些动物的研究中探究到的大多数直流电刺激效应及其作用机制，似乎与在人类身上找到的经颅直流电刺激（tDCS）的影响相似或相同。阳极的经颅直流电刺激（tDCS）有所增强，而阴极的经颅直流电刺激（tDCS）则会降低大脑皮质的兴奋性。这些影响会在刺激中逐渐演变，但在给出几分钟的一个足够长的刺激时间的基础上会持续一个小时或更长时间。就像在动物实验中，对人的大脑皮层的经颅直流电刺激（tDCS）主要机制似乎是一个神经元的静息膜电位阈值调制，由于阻断电压依赖性离子通道药理性的阻断了去极化的阳极经颅直流电刺激（tDCS）皮质兴奋性的影响，但它不会影响超极化的阴极经颅直流电刺激（tDCS）的作用（Nitsche et al.，2003b）。而对在刺激过程中神经元兴奋性经颅直流电刺激（tDCS）的主要作用可以用神经膜极化转变来解释，但并不能完全解释它的后效应。现在已经证明经颅直流电刺激（tDCS）对人类的后效应影响主要依赖于NMDA受体效能的改变。NMDA的受体拮抗剂右美沙芬阻碍经颅直流电刺激（tDCS）后效应的发挥，但部分NMDA的受体兴奋剂D-环丝氨酸却延长了后效应（liebetanz et al.，2002；Nitsche等人，2003，2004）。因为它是通过钠通道阻滞剂卡马西平进行预防的，所以有关NMDA受体功能的经颅直流电刺激（tDCS）的极性依赖性改变似乎是由各自的膜电位变化和可能伴随的皮质性活动开始的。因为钙通道拮抗剂消除兴奋性增强了阳极经颅直流电刺激（TDCS）的后效应（Nitsche et al.，2003b），所以突触钙离子浓度也有所贡献。

    在当前的研究中，经颅直流电刺激（tDCS）的焦点受到比较大的刺激电极（每个35平方厘米）和双极电刺激电极排列的限制。然而由于移动电极几厘米会使得经颅直流电刺激（tDCS）的疗效发生显著变化(Nitsche et al., 2003c)，同时在电极下的电场强度相对均匀，但它与距离呈指数递减，所以经颅直流电刺激（tDCS）的直接功能的影响似乎受限于电极下的区域。无论如何，在性能鉴定实验报告中能够在不同的皮质和皮质下区域广泛的远程效应揭示了这可能是连接驱动（Lang et al.，2005）。

    人类最初始的经颅直流电刺激（tDCS）的研究是针对运动皮层的，因为这里的皮质层兴奋性的变化可以很容易的通过TMS诱发运动诱发电位（MEPs）来进行检测。然而，经颅直流电刺激（tDCS）的效果不局限于该区域。对于抑郁症治疗的具体重要性是经颅直流电刺激（tDCS）调节前额叶功能的影响。虽然这种皮质区的电生理指标是不可用的， DLPFC的经颅直流电刺激（ tDCS）被表明能够影响工作记忆、决策、冒险行为，冲动以及健康人类对视觉材料的情绪反应(Beeli et al., 2008; Boggio et al., 2008; Fecteau et al.,2007a,b; Fregni et al., 2005)。同样，额极皮层的经颅直流电刺激（tDCS）会影响在一个概率分类学习任务时的绩效表现(Kincses et al., 2004)。因此，经颅直流电刺激（TDCS）可以影响前额叶功能已经令人信服的被证明了。

图1在人体中的经颅直流电刺激（TDCS）传导图。

经颅直流电刺激（tDCS）实验装置是用来诱导和记录初级运动皮层的兴奋性改变。电流源是恒流刺激仪（a）。该刺激物与在运动皮层上的刺激电极连接（b），以及定位在对侧轨道上的参考电极（c）。经颅直流电刺激（tDCS）对皮质兴奋性的影响是通过经颅磁刺激的小指展肌的代表区来进行监测的（TMS，d-刺激物，e-电子线圈）。从这种肌肉通过表面肌电图电极来记录肌肉诱发电位（f）。

3.经颅直流电刺激（TDCS）在人体中的安全性

    目前关于经颅直流电刺激（tDCS）的安全性的知识仍然是有限的，特别是对于可以确定影响幅度和持续时间的刺激强度和持续时间的受限。然而，目前应用的刺激方案（通常为1–2毫安强度，电极尺寸在25和35平方厘米之间，每次周期刺激最长达20分钟）应被视为安全的，如由行为测量，脑电图，血清神经元特异性烯醇化酶的浓度，和弥散加权和对比度增强性MRI测量所示(Nitsche and Paulus 2000, 2001; Nitsche et al., 2003a, 2004b; Iyer et al., 2005)。大多数研究都使用两头电极，但是对非头电极放置位置的经验较少。此外，电极位置位于颅孔和裂隙之上应当避免，因为这些可能会增加有效的电流密度，从而使刺激的安全性可能不再能得到保证。在这些范围内，迄今为止，在世界各地的约2000到3000名受试者中没有被报道出来的重大不良事件。然而，电极刺激下轻微的刺痛，头痛，乏力以及恶心的情况可能会发生(Poreisz et al., 2007)。

4.经颅直流电刺激（TDCS）对抑郁症的作用

    自上世纪60年代以来，人们努力探索经颅直流电刺激(tDCS)对人类的情绪和抑郁症状的影响。然而，在早期的研究中应用的治疗方案与目前使用的有根本意义上的不同。例如，在之前使用的方法中双额刺激电极和参考电极是放在膝盖处的。据报道，取决于刺激的极性，健康受试者的警觉性和情绪被对抗性调制。阳极刺激能够增强警觉性和欢欣的心境，而阴极刺激则会使得受试者变得沉默、轻微智障以及孤僻(Lippold and Redfearn, 1964)。有人推测，这些影响可能已经在从刺激到参考电极的电流通路引起的脑干刺激上得到了实现。在随后的开放试点研究和安慰剂对照组的双盲临床试验中，就阳极双额经颅直流电刺激（tDCS）对抑郁的影响进行了探讨(Costain et al., 1964; Redfearn et al., 1964)。与现有的医疗方案相比，早期的方案会用一个相对强大持久的刺激对被试进行数天每天8个小时的刺激（表1）。据报道，抑郁症的严重程度有所降低，特别是关于焦虑、躁动和躯体症状(Costain et al., 1964; Redfearn et al., 1964)。然而，只有由护士和精神科医生进行的评估表现出了显着的变化，而患者本身没有感觉到变化(Costain et al., 1964; Redfearn et al., 1964)。一些随后的开放试点研究和其他组的临床观察证实了经颅直流电刺激（tDCS）对抑郁症的积极作用(Baker, 1970; Carney et al., 1970; Herjanic and Moss-Herjanic, 1967; Nias and Shapiro, 1974; Ramsay and Schlagenhauf, 1966)。然而，Arfai和他的同事进行的对照研究（1970）却无法复制这些发现。因此，综合考虑，对这些早期的经颅直流电刺激（tDCS）医疗方案治疗抑郁症的临床潜在结果是良莠不齐的。同样在健康受试者的经颅直流电刺激（tDCS）表现出的能够真正改变情绪的影响也不能在以后的研究中复制(Koenigs et al., 2009; Sheffield and Mowbray, 1968)。这样的混合结果的一个可能的原因是患者人群中的差异性大。例如，严重抑郁的人可能会对经颅直流电刺激（tDCS）具有更强的抵抗力。此外，这些研究的一个常见问题是对大脑半球不对称性的考虑不足。例如，一些研究采用的双额阳极经颅直流电刺激 （tDCS）可能只是简单地上调两脑半球的活性而不能调节两脑半球的平衡。在一般情况下，这些早期研究的作者赞成刺激对脑干功能，鉴于目前的在前额电极和膝盖电极之间的电流，这种方法可能存在真实的影响；然而，也有人预期，两者之间的电极的电流是弥漫性的，并最终无法在脑干上诱导出显着的生物效应。此外，考虑到目前对抑郁症的病理的知识，目前还不清楚脑干调制是否可以影响到抑郁症状。虽然研究的目标确实是临床对于抑郁症严重程度的影响，但小样本量和患者人群的差异性会使得结果不可靠。

    在上世纪70年代和80年代，由于精神药物的初始混合结果和发展，经颅直流电刺激（tDCS）以及其在抑郁症治疗中的应用几乎被遗忘。然而，最近它被重新评估和优化从而成为一个可导致长期可塑性的大脑皮质兴奋性变化的强大工具(Nitsche and Paulus, 2000, 2001; Nitsche et al., 2003a)。与上述的研究相比，目前执行的医疗方案在电流密度、电极位置以及刺激持续时间方面有所不同（表1），其疗效已被神经生理学证明了可以改变兴奋性。鉴于这种方法的改进和经颅磁刺激（rTMS）在治疗抑郁症上面取得的可喜结果，科学家们被鼓励去重新评估经颅直流电刺激（tDCS）在治疗重性抑郁症上面的用途。据此，回顾性研究共同的基本原理是修改前额叶皮层的活动并重建左、右前额叶皮层活性的平衡，即增强机能减退的左前额叶皮层的兴奋性同时降低活跃的右前额叶皮层的兴奋性。然而，值得注意的是，这种治疗的理论基础是纯粹的假设，可能过于简单，同时要谨记这样的神经生理异常与抑郁症的临床症状之间的发病关联缺乏实证。

    在一个随机的，双盲的，假对照的研究中，经颅直流电刺激（TDCS）对抑郁症的影响用10例之前或现在没有进行抗抑郁药物治疗的新诊断出的抑郁症患者案例进行了探讨。在这项研究中，抑郁症状在每天20分钟1毫安的经颅直流电刺激（TDCS）的5个疗程后明显减少，但如汉密尔顿抑郁评分（HAM）和贝克式抑郁量表（BDI）的测量结果所表现在假刺激状态下并没有效果。在真实的刺激下五名受试者中有四名从经颅直流电刺激（tDCS）中得到了益处；同时相对于基线值，他们的抑郁评分的平均下降率在60和70%之间。在追踪研究中，Boggio等人发现一个单前额叶经颅直流电刺激（tDCS）周期，但不是枕叶的或虚假的经颅直流电刺激（tDCS），对于抑郁症患者情感性去非去任务的表现有所提升。前额叶的经颅直流电刺激（tDCS）能够增强情绪上积极视觉素材的识别精度（Boggio et al.，2009），同时提供的一些证据表明，前额叶的经颅直流电刺激（tDCS）可能会通过情感连接信息处理的改变来改善抑郁症状。这种效果在抑郁症患者经过10天的经颅直流电刺激（tDCS）后与这些患者抑郁症状的缓解并没有相关性。然而，这并不排除被试认为以tDCS是产生疗效的重要刺激的“情感启动”，因为刺激10天的效果可能会与单个的刺激疗程有所不同。在随后的研究中，研究周期被延长到10天，同时刺激强度增加至2毫安。本研究的主要关注是探索经颅直流电刺激（tDCS）抗抑郁作用的长期影响（Boggio  et al.，2008b）。四十例目前没有使用抗抑郁药物的有中度至重度重型抑郁症的患者，随机被分配到前额叶（21例），枕叶（9例）或假刺激（10例）。用汉密尔顿抑郁评分和贝克式抑郁量表对抑郁症状在接受前，刺激后立刻，15天后和30天后进行了评估。只有前额叶经颅直流电刺激（tDCS）的抑郁症状缓解效果显著-达到了约40%的基线评分，同时这些影响在最后一个刺激周期的30天后依然是稳定的。与假刺激和枕叶刺激相比，在前额叶刺激组中响应者的数量显着较大（分别为8比2比0），同时症状只有在前额叶刺激组有所缓解（5例）。在一个对比研究中，前额叶经颅直流电刺激（tDCS）的抗抑郁作用与使用了20毫克氟西汀以及6周疗程的假性经颅直流电刺激（tDCS）进行了比较（Rigonatti et al.，2008）。真正的经颅直流电刺激（tDCS）和氟西汀能使抑郁症状得到明显缓解，而假性经颅直流电刺激（tDCS）则没有影响。真正的经颅直流电刺激（tDCS）的整体效果与氟西汀的效果类似。然而，经颅直流电刺激（tDCS）的效果会在刺激结束后立即达到最高峰并且在接下来的4周内保持稳定；而氟西汀的效果则有所推迟，在开始治疗的6周后达到最高峰值（图2）。这项研究的结果至少在2个方面是很重要的，：第一，运用经颅直流电刺激（tDCS）从而显现出来的临床改善的效果类似于抗抑郁药物在类似患者人群的有利影响；第二，经颅直流电刺激（tDCS）的治疗效果要比药物治疗的更快。

    总之，最近进行的试点研究为前额叶的经颅直流电刺激（tDCS）的抗抑郁效果提供了明确的证据。重要的是，该效果的大小似乎是在抗抑郁药物的范围内，是临床上相关的早期发生的以及在刺激结束后的几个星期里是稳定的。

表1 经颅直流电刺激（TDCS）的抗抑郁治疗

显示的包括研究的类型、患者、刺激方案的细节，如电流强度、电极位置、电极尺寸、刺激的周期时间、周期数和经颅直流电刺激（TDCS）的效果。请注意，有关早期和最近进行的研究之间的方案是不同的。

5.未来的研究方向

    上述研究表明，在最近进行的研究中经颅直流电刺激（tDCS）有一个临床相关的被用来治疗抑郁症的潜能。此外，相比于药物治疗， 经颅直流电刺激（tDCS）在抑郁症状上的即时影响可能会使得它成为一个可以在医学治疗的第一周直到药物效益显现之间搭建桥梁的有前途的方法。然而，在结果必须用更大的患者群体进行多中心复制研究，才可以被认为是可靠的并在临床实践中使用。

图2 TDCS对抑郁症的影响与氟西汀的对比

抑郁评分（由Beck抑郁问卷（BDI）索引）评估基线在time.bdi评分变化（T0）后2、4和6（T1–3）发病的治疗周。每个点代表的是平均值而误差线代表s.e.m（rigonatti et al.，2008）。

    未来的研究应探讨各方面可能有关的经颅直流电刺激（tDCS）的疗效。

    例如，经颅直流电刺激（tDCS）应该直接针对哪个脑区域从而达到最佳的抗抑郁疗效是不明确的。前额叶皮层的刺激会导致临床的相关影响，然而，正如上面提到的所有最近进行的研究，这些影响是由左背外侧前额叶兴奋性增强所致还是右额极兴奋性降低所致，或两者同时影响是不明确的。，在经颅磁刺激（rTMS）的研究中，前额叶皮层刺激对两边都是有效的。因此可以认为经颅直流电刺激（tDCS）在两区域的联合刺激可以引起比较大的影响。然而，在抑郁方面由于不仅前额叶皮层，其他区域也会显示病理改变的活动，因此系统地研究在抑郁方面脑电刺激的替代指标可能是值得一试的。同样的，什么是发挥经颅直流电刺激（5DCS）抗抑郁作用稳定性的最佳刺激方案是不明确的。例如，为了获得稳定的改善抑郁症状，如果每天刺激一次是最适合的，那么需要多少次周期才能达到稳定的效果。如果效果会随着时间的推移而减弱，那么应当在什么时间运用额外的周期来增强这些效果。此外，为了评估刺激后4周左右的稳定性，长期的跟踪是必须的。

    到目前为止，所有的研究报告都是对相对较新的程度为轻度至中度症状的抑郁症的诊断。那么经颅直流电刺激（tDCS）是否能在更严重和更持久的抑郁障碍里也能取得很好的疗效是很令人感兴趣的。同样，所有在研究中的患者都没有使用抗抑郁药物来进行治疗。由于经颅直流电刺激（tDCS）是通过影响像多巴胺和乙酰胆碱的神经调质从而产生显著的影响（Kuo et al.，2007，2008），研究经颅直流电刺激（tDCS）在抗抑郁药物治疗过程中是否稳定是关键的。因为经颅直流电刺激（tDCS）的一个重要方面是其即刻的效果，从而使它非常适合建立抗抑郁药物效果与临床效应开始之间的桥梁，阐明这方面的研究是很重要的。

    最后，我们对经颅直流电刺激（tDCS）的作用机制以及前额叶神经调节与临床抗抑郁影响之间的关系的认识仍然是粗略的。一个可以与心理治疗方法相结合的更好的认知可能会提高刺激的疗效。在这一领域的未来的研究可能会解决这个问题。

    总之，tDCS可以演变成一种有前途的治疗重性抑郁症的方法。积极的初步结果证明进一步的研究会努力优化经颅直流电刺激（tDCS）在抑郁症中的效果以及提高我们对其作用机制的理解。这些研究的结果可能会使经颅直流电刺激（tDCS）集成融入抗抑郁治疗药物的兵工厂。